除菌过滤指南解读(十一):什么时候进行完整性测试;完整性测试失败了怎么办?

《指南》中提及“除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行测试并记录。除菌过滤器使用前,应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试,并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后-使用前完整性测试时,需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。”本文将对完整性测试的时间选择,考量要素以及失败分析和措施进行详细阐述。

1.完整性测试执行时间和考虑因素

如果过滤目的是除菌,则应当对过滤器进行完整性测试。在线测试还是离线测试过滤器由实际工艺需要决定,但应注意,完整性测试是检测整个过滤系统的完整性,而非仅针对过滤器本身,因此进行在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。过滤前还是过滤后进行完整性测试的目的不同。完整性测试的时间点不仅取决于实际生产的需要,各国法规对于完整性测试的时间点有着不同的要求。

1.1 使用前完整性测试的考虑因素

进行使用前的完整性测试时,将滤芯安装在工艺中的滤壳内,若为囊式过滤器则可直接安装在工艺管路上,在线对其进行测试是第一选择。然而也有因工艺要求而需要离线测试的情况。灭菌前完整性测试可证明滤芯已被正确安装了,使用前是完整的。可进行风险评估来确认其适用性。

如果在灭菌后进行完整性测试,需要特别留意勿危及无菌性。测试前,应使用流体冲洗过滤器以将其润湿。穿过过滤器的润湿流体应在无菌条件下被收集。在滤芯上游侧加压和测量,被测试的滤芯可作为无菌的屏障。而无菌下游需要收集或无菌排放润湿液体,及连通大气压或下游侧空间应足够大以避免压力上升而影响完整性测试的结果,因此需要采取一定的措施既满足下游对液体和气体的处理,又要保证其无菌性,常见的措施包括:

• 连接一个带呼吸器的无菌储罐,用于完整性测试中接收润湿液体和气体的排放。这种措施需要预估无菌储罐的大小,以避免出现重复润湿而储罐体积不够的情况。

• 连接一个屏障过滤器,该过滤器由除菌级的疏水和亲水性膜构成,能同时无菌排放润湿液体和测试气体。

上述两种方式,都需要对其设施上的辅助过滤器(无菌储罐上的呼吸器,屏障过滤器)进行完整性测试,从而保障系统下游的无菌性。

1.2 使用后完整性测试的考虑因素

使用后完整性测试应在过滤后立即进行。液体产品的残留物不应在膜表面干置,如果可能,应将其去除(使用适当的流体进行使用后冲洗)。如果做不到这一点,过滤器应当在诸如冷藏的条件下储存,避免微生物生长。如果过滤器在完整性测试前冷藏过,应让其恢复到室温状态,然后应尽快进行测试。过滤器不应被丢弃直到完成完整性测试,且测试结果被评估。储存条件和期限应被验证以确保不会对过滤器的完整性有负面影响。

2.串联过滤的完整性测试

该部分已在前文解读中描述,故该处不做赘述。请参见“两个除菌过滤器串联就是冗余过滤吗?”

3.失败调查和分析

如除菌过滤器通不过完整性测试,有可能是损坏了,但还有其他可能导致失败的原因,包括组装的不正确(密封不严)和润湿不完全等。

为了区分过滤器损坏和可能导致失败的测试问题,或是人为因素,应采取以下核实步骤:

•选择了合适的完整性测试方法。

•使用了正确的测试参数。

•使用了正确的润湿流体和润湿程序。

•测试系统无泄漏。

•过滤组件的温度在测试过程中保持稳定并处于规范内(例如:绝热效应.)。

•设备已被正确校准。

•测试装置已被正确组装并运行正常。

•安装了正确的滤芯。

为了证明纠正措施是有作用的,可采取以下重复测试步骤:

•根据规范要求重新润湿滤芯,并重复测试。

如果滤芯完整性测试再次失败,可使用以下步骤:

•应用更强力的润湿条件,增加冲洗的体积/时间,增加压差和(或)应用背压。

如果滤芯完整性测试再次失败,可使用以下步骤:

•使用低表面张力的参考流体进行完整性测试,以确定滤芯可润湿性变化与滤芯完整性无关。

•如果使用参考流体过滤器不能通过测试,则过滤器不能通过测试。

如果过滤器在上述失败分析中任何一点通过完整性测试,该滤芯可被视为完整的,能够进行除菌过滤。企业应当建立完整性测试的标准操作程序,如果测试失败,需记录并分析原因,对接下来的故障排除和再次测试的过程和结果都应当有完备的文件记录。下图的完整性测试决策树,可用于评估完整性测试失败。

图1:完整性测试故障排除决策树 (PDA TR26)

过滤器完整性测试失败一个常见的原因是由于滤芯的润湿不充分引起的。润湿不充分可能是由过滤器冲洗不充分,没有浸湿所有的孔,或是过滤器吸附了疏水性的污染物,或是其他配方组分改变了滤膜的表面润湿特性。润湿特性的改变可能会影响完整性测试表现。例如:管道材料可能会进入产品流中,被滤膜吸附,影响了膜的润湿性质,从而导致完整性测试失败。

为了获得正确的完整性测试结果,过滤器的多孔结构应被完全润湿,因为完整性测试方法的物理本质依靠的是气体流穿过润湿液体层。滤膜的润湿会受以下因素影响:

•膜聚合物:有些聚合物比其他种类容易润湿,依赖于膜材的临界表面张力。

•孔的大小:孔越小越难润湿。

•润湿流体:某些润湿流体可能与聚合物矩阵有相斥的相互作用。

•产品残留或污染物:产品残留物或污染物会改变膜聚合物的亲水性,排斥润湿流体或降低表面引力。

•压力条件:应该遵循制造商的压力推荐值以使膜完全润湿。

•温度条件:温度影响润湿流体的表面张力。

除了上述这些,还可能有与工艺或应用相关、而制造商的使用描述没有涉及的因素影响完整性测试。

发布时间:2019/3/24
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